Colangitis esclerosante primaria (Primary sclerosing cholangitis) es una enfermedad hepática colestásica crónica, de origen inmunológico y poco frecuente, caracterizada por inflamación, fibrosis obliterante y estenosis multifocales de los conductos biliares tanto intrahepáticos como extrahepáticos1,3. La patología conduce de manera inexorable a la estasis biliar crónica, cirrosis biliar, hipertensión portal e insuficiencia hepática, siendo el trasplante hepático la única terapia definitiva a largo plazo2,4. La colangitis esclerosante primaria muestra un vínculo epidemiológico y fisiopatológico muy estrecho con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII)—predominantemente la colitis ulcerosa—afectando aproximadamente al 70% u 80% de los individuos diagnosticados3,7. Asimismo, los pacientes enfrentan un riesgo elevado a lo largo de su vida de desarrollar neoplasias hepatobiliares, especialmente colangiocarcinoma, así como cáncer colorrectal en el contexto de una enfermedad inflamatoria intestinal concurrente2,3.
Etiología y Factores de Riesgo (Etiology & Risk Factors)
- Predisposición genética: Fuerte asociación con alelos del antígeno leucocitario humano (HLA), en particular HLA-B8, HLA-DR3 y HLA-DRB1*1301, además de loci genéticos no relacionados con el HLA que intervienen en la regulación inmune y vías de señalización de interleucinas (p. ej., IL2RA, IL2RB)2,3,6.
- Enfermedad inflamatoria intestinal (EII): Coexiste en el 70% al 80% de los casos, manifestándose por lo general como una colitis ulcerosa extensa (frecuentemente acompañada de ileítis por reflujo o "backwash ileitis") o, con menor frecuencia, como colitis de Crohn. La enfermedad inflamatoria intestinal asociada a la colangitis esclerosante suele presentar un fenotipo clínico quiescente o de predominio derecho3,5,7.
- Demografía y edad de inicio: Afecta principalmente a adultos jóvenes y de mediana edad, con una marcada predilección por el sexo masculino y una proporción entre hombres y mujeres que oscila de 2:1 a 3:14.
- Factores ambientales y microbianos: La evidencia emergente destaca la disbiosis intestinal, el aumento de la permeabilidad intestinal (intestino permeable o "leaky gut") y la migración linfocitaria aberrante desde el sistema inmune de la mucosa intestinal hacia el hígado mediante moléculas de adhesión aberrantes (p. ej., la molécula de adhesión de células vasculares de la mucosa-1 [MAdCAM-1]) como desencadenantes críticos3,6,7.
- Asociaciones autoinmunes: Con frecuencia se superpone con otras patologías autoinmunes, tales como la hepatitis autoinmune (síndrome de solapamiento CEP-HAI, más común en cohortes pediátricas), la diabetes mellitus tipo 1 y la enfermedad celíaca1,6.
Fisiopatología (Pathophysiology)
La patogenia de la colangitis esclerosante primaria está impulsada por una compleja interacción entre susceptibilidad genética, factores desencadenantes ambientales y respuestas inmunes desreguladas dirigidas contra los colangiocitos3,6. La secuencia propuesta comienza cuando la disfunción de la barrera intestinal y la disbiosis permiten la translocación de antígenos bacterianos y metabolitos microbianos hacia la circulación portal. Estos patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) y las especies de ácidos biliares aberrantes estimulan los receptores tipo Toll (TLRs) presentes en los fibroblastos portales y en las células epiteliales biliares, lo que provoca la liberación local de citoquinas (p. ej., interleucinas, factor de necrosis tumoral alfa)3,6,7.
De manera simultánea, la activación aberrante de los linfocitos T de la mucosa en el intestino inflamado promueve el direccionamiento de linfocitos hacia el hígado, facilitado por interacciones entre la proteína de adhesión vascular-1 (VAP-1) y la MAdCAM-1. Esto desencadena una respuesta inmunitaria mediada por células robusta y autofirmante dirigida contra el epitelio biliar6. La inflamación persistente estimula vías profibrogénicas, particularmente a través de la señalización del factor de crecimiento transformador beta (TGF-β) y la activación de las células estrelladas hepáticas y miofibroblastos portales2,4.
A medida que el tejido colágeno periductular se contrae, estrecha progresivamente la luz biliar, generando estenosis segmentarias que alternan con áreas de ectasia normal o preestenótica, lo que produce la clásica apariencia de "rosario" (beaded appearance) en la colangiografía3,4. La obstrucción crónica del flujo biliar precipita la acumulación intracelular tóxica de ácidos biliares hidrófobos en los hepatocitos, lo que genera estrés oxidativo, lesión mitocondrial y muerte celular por apoptosis. A lo largo de los años o décadas, este ciclo implacable de colestasis, colangitis crónica y ductopenia culmina en fibrosis biliar secundaria, fibrosis hepática en puente, cirrosis macronodular e insuficiencia hepática descompensada3,4,7.
Presentación Clínica y Signos Clásicos (Clinical Presentation & Classic Clinical Signs)
- Historia clínica y síntomas cardinales:
- La presentación asintomática ocurre hasta en el 30% a 50% de los pacientes al momento del diagnóstico inicial, descubriéndose a menudo de forma incidental debido a elevaciones persistentes e inexplicables de la fosfatasa alcalina sérica3,7.
- La fatiga y el prurito (picor) intratable se cuentan entre los síntomas constitucionales más tempranos y debilitantes, frecuentemente desproporcionados con respecto al grado de colestasis bioquímica3,7.
- Dolor y molestias en el cuadrante superior derecho del abdomen, derivados de la distensión de los conductos biliares o del estiramiento de la cápsula de Glisson.
- Episodios recurrentes de colangitis bacteriana aguda, caracterizados por la clásica tríada de Charcot (fiebre con escalofríos, dolor en hipocondrio derecho e ictericia) o la pentada de Reynolds (que añade hipotensión y alteración del estado mental) en presentaciones sépticas graves3,4.
- Los síntomas en etapas avanzadas reflejan cirrosis descompensada e hipertensión portal, incluyendo ictericia, coluria (orina oscura), acolia (heces pálidas), edema periférico, ascitis, hemorragia gastrointestinal por várices y encefalopatía hepática3,7.
- Exploración física y signos clínicos epónimos:
- Ictericia en escleras y piel, reflejo de la hiperbilirrubinemia.
- Excoriaciones cutáneas debidas al rascado crónico y severo causado por el prurito generalizado.
- Hepatomegalia y esplenomegalia a la palpación abdominal, secundarias a hipertensión portal y congestión hepática crónica.
- Estigmas cutáneos de hepatopatía crónica en casos avanzados, tales como arañas vasculares (telangiectasias), eritema palmar, contracturas de Dupuytren y uñas de Terry.
- Signos de malabsorción de vitaminas liposolubles (p. ej., hematomas o equimosis por deficiencia de vitamina K, ceguera nocturna por deficiencia de vitamina A u osteopenia/osteomalacia por malabsorción de vitamina D y calcio).
Valoración Diagnóstica e Interpretación (Diagnostic Workup & Interpretation)
| Modalidad Diagnóstica / Prueba | Hallazgo Clínico, Radiológico o de Laboratorio Esperado |
|---|---|
| Estudio Estándar de Oro (Gold-Standard) | Colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM): Imagen no invasiva que demuestra estenosis multifocales características y dilataciones segmentarias (apariencia en "rosario") que afectan tanto a los conductos biliares intrahepáticos como extrahepáticos, acompañadas de engrosamiento de la pared ductal y poda de las ramas periféricas. Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE): Reservada para intervenciones terapéuticas (p. ej., dilatación de estenosis, citología por cepillado) debido a los riesgos derivados de un procedimiento invasivo (pancreatitis, colangitis)3,4. |
| Panel de Laboratorio | Elevación marcada de la fosfatasa alcalina (FA) sérica, típicamente de 3 a 5 veces por encima del límite superior de la normalidad, lo que refleja colestasis crónica. Elevaciones de leves a moderadas en las aminotransferasas séricas (ALT, AST) y la gamma-glutamil transferasa (GGT). La bilirrubina sérica se mantiene normal en etapas tempranas, pero aumenta progresivamente conforme avanza la enfermedad. La albúmina sérica y el tiempo de protrombina/INR permanecen conservados hasta que se desarrolla una cirrosis avanzada. Los autoanticuerpos séricos (p-ANCA, ANA, ASMA) pueden ser positivos, pero carecen de alta especificidad diagnóstica1,3. |
| Imagen / Radiología (Ecografía, TC, RM) | Ecografía abdominal: Puede evidenciar hepatomegalia, esplenomegalia, contorno hepático irregular y paredes de los conductos biliares engrosadas y ecogénicas, aunque carece de sensibilidad para detectar estenosis intrahepáticas tempranas. Tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) multicorte: Permiten evaluar el parénquima hepático, los signos de hipertensión portal e identificar estenosis dominantes o lesiones focales sospechosas que sugieran transformación maligna (colangiocarcinoma)3,4. |
| Histopatología / Procedimientos | Biopsia hepática: Raramente requerida para el diagnóstico cuando la CPRM es característica; se indica ante la sospecha de CEP de conductos pequeños o de hepatitis autoinmune superpuesta. La histología revela la clásica "fibrosis periductular en piel de cebolla" que rodea a los conductos biliares, inflamación portal crónica, ductopenia y estadios variables de fibrosis biliar o cirrosis. Colonoscopia con biopsias: Obligatoria al momento del diagnóstico inicial para descartar una enfermedad inflamatoria intestinal concurrente, sin importar la presencia o ausencia de síntomas gastrointestinales1,3. |
Estadificación, Clasificación y Escalas Clínicas (Staging, Classification & Clinical Scoring Systems)
| Criterio / Estadio / Componente de la Escala | Umbral Clínico, Puntuación e Implicación Terapéutica |
|---|---|
| Modelo de Riesgo de Mayo para CEP | Modelo de pronóstico que utiliza la edad del paciente, la bilirrubina sérica, la albúmina sérica, la AST y los antecedentes de sangrado por várices. Se emplea para estimar la supervivencia y priorizar el momento de la evaluación para trasplante hepático. Las puntuaciones > 2.0 indican una enfermedad avanzada que requiere estudio de trasplante. |
| Criterios de Rotterdam (Estadificación Histológica) | Estadificación histológica de especímenes de biopsia hepática: Estadio I (estadio portal: inflamación portal y fibrosis limitada a los tractos portales); Estadio II (estadio periportal: fibrosis o inflamación periportal); Estadio III (estadio septal: septos fibrosos y necrosis en puente); Estadio IV (cirrosis biliar: regeneración nodular y cirrosis manifiesta)1. |
| Clasificación de Estenosis Dominante | Definida endoscópica y radiológicamente como una estenosis grave con un diámetro inferior a 1.5 mm en el colédoco o inferior a 1.0 mm en los conductos hepáticos. La presencia de una estenosis dominante amerita una evaluación urgente para descartar colangiocarcinoma e intervención terapéutica mediante dilatación con balón por CPRE3,4. |
| Puntuación MELD / PELD | El modelo para enfermedad hepática terminal (MELD, por sus siglas en inglés) incorpora la bilirrubina sérica, el INR, la creatinina sérica y el sodio sérico (MELD-Na). Se utiliza a escala global para la asignación de órganos y la priorización de pacientes adultos candidatos a trasplante hepático ortotópico. |
Diagnóstico Diferencial (Differential Diagnosis)
| Patología Diferencial | Características Clínicas, Bioquímicas y de Imagen Distintivas |
|---|---|
| Colangitis esclerosante secundaria (CES) | Imita la apariencia colangiográfica de la CEP, pero surge a partir de una etiología identificable y conocida, entre las que se incluyen la colangitis piógena recurrente, la obstrucción biliar prolongada por cálculos o estenosis, la colangiopatía isquémica (en pacientes en estado crítico o con trombosis de la arteria hepática), el traumatismo quirúrgico o los insultos tóxicos y farmacológicos3,7. |
| Colangitis esclerosante asociada a IgG4 (IgG4-SC) | Trastorno fibroinflamatorio sistémico caracterizado por concentraciones séricas elevadas de IgG4 (> 135 mg/dL), denso infiltrado de células plasmáticas positivas para IgG4 en la histología, estenosis biliares extrahepáticas que a menudo responden de forma dramática a la corticoterapia sistémica y frecuente asociación con pancreatitis autoinmune (Tipo 1)1,3. |
| Colangitis biliar primaria (CBP) | Afecta predominantemente a mujeres de mediana edad, atacando los conductos biliares septales intrahepáticos microscópicos en lugar de los conductos extrahepáticos de gran calibre. Se caracteriza por títulos elevados de anticuerpos antimitocondriales (AMA) y un colangiograma normal en la CPRM1,6. |
| Colangiocarcinoma (CCA) | Neoplasia maligna del epitelio biliar. Puede surgir de forma independiente o como una complicación catastrófica de la CEP. Se diferencia de las estenosis benignas por un deterioro clínico rápido, pérdida de peso profunda, elevación pronunciada del marcador CA 19-9, masa tumoral con realce en estudios de imagen transversales y citología maligna en los cepillados de la CPRE2,3. |
Manejo y Protocolo de Tratamiento (Management & Treatment Protocol)
- Estabilización inicial y reanimación:
- El manejo de la colangitis bacteriana aguda exige ingreso hospitalario inmediato, toma de hemocultivos, reanimación hídrica agresiva y la administración pronta de antibióticos intravenosos de amplio espectro (p. ej., piperacilina-tazobactam 3.375 g IV cada 6 horas o ceftriaxona 2 g IV cada 24 horas más metronidazol 500 mg IV cada 8 horas), seguido de una descompresión biliar urgente mediante CPRE en caso de obstrucción3,4.
- Corrección de coagulopatías y de las deficiencias vitamínicas derivadas de la malabsorción de vitaminas liposolubles (administrar fitomenadiona [Vitamina K] 10 mg por vía subcutánea o intramuscular al día durante 3 días si el tiempo de protrombina o el INR están elevados; colecalciferol [Vitamina D3] 1,000–2,000 UI diarias; suplementación con calcio; y monitorización de las vitaminas A, D, E y K)1,3.
- Terapia médica y farmacológica de primera línea (con dosis exactas para adultos):
- Ácido ursodesoxicólico (UDCA): Se administra a dosis bajas o moderadas de 10 a 15 mg/kg/día por vía oral divididos en dos tomas diarias. El UDCA mejora las enzimas hepáticas bioquímicas (FA, ALT) y el flujo biliar, aunque los ensayos clínicos no han demostrado de manera definitiva una mayor supervivencia libre de trasplante. Advertencia clínica crucial: Las dosis altas de UDCA (28–30 mg/kg/día) están estrictamente contraindicadas debido al incremento en el riesgo de eventos adversos graves, insuficiencia hepática y mortalidad2,4.
- Protocolo para el manejo del prurito:
- Primera línea: Resina de colestiramina 4 g por vía oral mezclados en agua o jugo antes de las comidas (dosis máxima de 16–24 g/día en dosis fraccionadas), administrada con al menos 4 horas de separación respecto a otros medicamentos para prevenir interferencias en su absorción.
- Segunda línea: Rifampicina 150 a 300 mg por vía oral dos veces al día (monitorizar enzimas hepáticas basales y seriadas para detectar hepatotoxicidad).
- Tercera línea: Naltrexona iniciando con 12.5 mg por vía oral al día, ajustando de forma lenta hasta alcanzar 50 mg diarios (precaución por el riesgo de síntomas de abstinencia a opiáceos en pacientes bajo tratamiento analgésico crónico).
- Casos refractarios: Sertralina 50 a 100 mg por vía oral al día, o bien plasmaféresis o diálisis con albúmina en situaciones graves1,3.
- Indicaciones quirúrgicas e intervencionistas:
- Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) con dilatación por balón: Indicada ante "estenosis dominantes" sintomáticas (lesiones estenóticas con un calibre menor a 1.5 mm en el conducto colédoco o menor a 1.0 mm en los conductos hepáticos) que causen empeoramiento de la ictericia, colangitis recurrente o colestasis severa. La colocación rutinaria de stents se evita por lo general a menos que sea necesario un drenaje a corto plazo, debido a los elevados riesgos de oclusión del stent e infección bacteriana secundaria3,4.
- Trasplante hepático ortotópico (OLT): Es la terapia curativa y salvadora por excelencia para la enfermedad hepática en etapa terminal, cirrosis descompensada refractaria, prurito intratable que no responde al tratamiento médico, colangitis graves recurrentes o displasia de alto grado y colangiocarcinoma temprano. La colangitis esclerosante presenta una tasa notable de recurrencia del 15% al 30% en el injerto años después del trasplante1,2,3.
Complicaciones y Pronóstico (Complications & Prognosis)
- Neoplasias hepatobiliares: El colangiocarcinoma (CCA) se desarrolla en el 10% al 20% de los pacientes con colangitis esclerosante primaria a lo largo de su vida, con una incidencia anual aproximada del 0.5% al 1.5%. El diagnóstico es notoriamente difícil debido a las características superpuestas con las estenosis benignas; la vigilancia incluye pruebas séricas seriadas del antígeno carbohidrato 19-9 (CA 19-9) e imágenes transversales (RM/CPRM) cada 6 a 12 meses2,3. Los pacientes también presentan un riesgo elevado de carcinoma de vesícula biliar (lo que justifica una colecistectomía profiláctica si se detectan pólipos o masas vesiculares) y de carcinoma hepatocelular en presencia de cirrosis1,3.
- Neoplasia colorrectal: Los pacientes afectados que presentan enfermedad inflamatoria intestinal concomitante muestran un riesgo significativamente mayor de desarrollar displasia colorrectal y adenocarcinoma colorrectal en comparación con aquellos con enfermedad inflamatoria intestinal aislada. La vigilancia requiere colonoscopias de cribado anuales con biopsias mucosas aleatorias y dirigidas, sin importar la actividad inflamatoria de la enfermedad intestinal2,3,7.
- Enfermedad ósea metabólica: La osteopenia y la osteoporosis ocurren con frecuencia debido a la colestasis crónica, la malabsorción de vitamina D y la inflamación sistémica crónica, lo que incrementa el riesgo de fracturas y hace indispensable la realización de una densitometría ósea basal y el uso de terapia con bisfosfonatos cuando esté indicado1,3.
- Cirrosis biliar e hipertensión portal: La ductopenia progresiva y la fibrosis conducen a una cirrosis biliar secundaria, originando complicaciones que incluyen ascitis, hemorragia por várices esofágicas, encefalopatía hepática e hiperesplenismo3,4.
- Pronóstico: La evolución natural de esta patología es altamente variable, con una supervivencia mediana libre de trasplante desde el momento del diagnóstico que oscila entre 12 y 20 años, aunque el pronóstico está determinado en gran medida por la aparición de estenosis dominantes, colangiocarcinoma e insuficiencia hepática terminal2,3,7.